阵发性睡眠性血红蛋白尿

添加时间:2018-07-28 17:22
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阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是由於红细胞膜的获得性缺陷,对激活补体异常敏感的一种慢性血管内溶血临床表现以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征,可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。
  【病因和发病机制】
  近年有人提出PNH是由於骨髓损伤,致使造血干细胞基因突变,形成具有PNH缺陷的细胞克隆。当异常细胞达到一定数量后,临床上出现PNH发病。所以PNH实则上是一种克隆病。除红细胞外,粒细胞及血小板也有类似缺陷。
  本病的基本缺陷是影响了膜蛋白结构,使红细胞对正常血清上补体特别敏感而发生溶血。患者体内红细胞呈不均一性,一类对补体敏感而另一类(正常红细胞)则不敏感。临床表现和血红蛋白尿的发作频度,决定於对补体敏感细胞的数量。这类红细胞每一单位抗体比正常红细胞固定更多补体C1,而每一C1分子又能比正常红细胞促使更多C3b固定于红细胞膜上。实验发现PNH红细膜蛋白衰变因子缺乏,该因子有降解C3转化酶作用;当缺乏时,C3转化酶趋於稳定状态,所以激活了大量C3并转化为C3b。C3b大量在膜上呈丛状聚集,使更多C5转化,结合到膜上,最后形成膜攻击单位,导致溶血。
  对补体溶血高度敏感的红细胞,其胞膜表面的乙酰胆碱酯酶活性减低,降低的程度与溶血的严重度有关。应用单克隆抗体免疫沉淀证实乙酰胆碱酯酶活性降低是由于膜上引起酶活性的蛋白质缺乏有关。乙酰胆碱酯酶和膜蛋白衰变因子分子量都是70 000,并且皆以二聚体形式存在于膜上。所以有可能此两者属於同一类,但尚待进一步核实。
  【临床表现】
  发病隐袭,病程迁延,病情轻重不一。发病高峰年龄在20~40岁之间,个别发生於儿童或老年,男性显著多於女性。
  一、血红蛋白尿 多数患者在病程不同时期可发生肉眼血红蛋白尿,而以血红蛋白尿为首发症状者占1/4,尿液外观为酱油或红葡萄酒样,伴乏力、胸骨后及腰腹部疼痛、发热等。腹痛痉挛性,持续1~2d。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性,可无任何不适。血红蛋白尿一般在早晨较重,下午较轻,常与睡眠有关。睡眠时呼吸中枢敏感性降低,酸性代谢物积聚,血pH下降;诱发溶血,因为补体作用最适宜的pH是6.8~7.0。此外,感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、抗坏血酸、阿司匹林、氯化铵、苯巴比妥或磺胺药等也都可诱发血红蛋白尿。
  本组病例根据血红蛋白发作情况可分为频发组(发作间隔小于2个月)、偶发作(超过2个月)及不发组。不论有无血红蛋白尿,本病每例都有慢性血管内溶血。
  二、骨髓再生障碍 几乎所有患者都有不同程度贫血。部分病例可以全血细胞减少作为首发表现,骨髓呈再生障碍。随病程进展逐渐出现PNH的典型症状。本病可转化为骨髓纤维化、急性白血病或红白血病等。
  三、合并症 合并感染较常见,如支气管、肺、泌尿生殖道等感染,与中性粒细胞减少及功能缺陷有关。感染尚可加重溶血。患者易发生血管内血栓形成,可涉及门静脉、肠系膜静脉、脑和肢体末梢血管。血栓形成机制有①溶血后红细胞释放促凝物质及补体同时作用於血小板膜,促进血小板聚集。
  【诊断】
  如临床表现符合PNH,酸溶血、糖水、蛇毒因子或含铁血黄素试验中有任二种阳性;或以上试验仅一项阳性,但有肯定的溶血实验依据,即可诊断。本病尚须与自身免疫溶血性贫血,尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征相区别。有低色素性贫血应与缺铁性贫血及血红蛋白病相区别。不发作组必须除外再生障碍性贫血的可能性。
  【治疗】
  尚缺乏特效治疗方法,主要是对症及支持疗法,尽量避免感染等诱发因素。
  一、输血 输血除能提高血红蛋白,维持组织需氧,尚能抑制红细胞生成,间接减少补体敏感的红细胞。但输入血浆中含有溶血必需的补体成分,故输血常可加重溶血,所以必需严格掌握适应证。目前主张采用去除血浆并经盐水洗涤3次的红细胞输注。
  二、控制溶血发作
  1.右旋糖酐在体内外均有抑制PNH红细胞溶血作用,输入6%右旋糖酐500~1000ml足以阻止血红蛋白尿的发作,适用於伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。
  2.急性溶血发作期可经服用或静脉滴注5%碳酸氢钠而减轻。
  3.肾上腺皮质激素仅对少数患者有效,可使溶血减轻。一般需泼尼松20~30mg/d;病情缓解后减量并维持用药2~3个月。
  三、刺激血细胞生成
  (一)雄激素 刺激红细胞生成,减少输血次数,丙酸睾丸酮、司坦唑等蛋白同化激素均可应用,但不能改变红细胞基本缺陷。
  (二)铁剂 长期血红蛋白尿可导致缺铁。但铁剂可促使活性氧产生;PNH细胞对氧化损伤很敏感,易诱发血红蛋白尿。肯定缺铁后应从小剂量铁治疗,为常规量的1/3~1/10;仍有反应者应停用。
  四、血管栓塞防治 口服双香豆素有防止血栓作用,但有出血危险,应谨慎。肝素可诱发溶血,应避免使用。
  五、骨髓移植 由於PNH可能是干细胞疾病,尤其是在骨髓功能衰竭时,可考虑异基因骨髓移植。文献报告少数病例移植异基因骨髓后,观察5年以上,无复发,为迄今较有希望疗法,但尚未达到推广应用阶段。
  【预后】
  本病是慢性病,若能防止严重并发症,可存活多年。中数存存活期约10年,也有存活20年或更长。预后取决於:①对补体敏感的细胞数量;②骨髓增生不良程度;③血栓形成的程度和频度。死亡原因有脑血管意外、肾功能衰竭,也可因转变成急性白血病或再生障碍性贫血而死亡。某些患者,疾病严重度随时间而减轻,少数可获得不同程度的缓解。

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